Сюжет игры Resistance 3 построен на продолжении повествования об альтернативно-исторической Америке 50-х годов XX века. Весь мир, как и страна лежат в руинах, а люди оказались на грани вымирания. Будущее принадлежит кошмарной расе химер, а для людей не осталось никакой надежды на выживание. события третей части происходят в1957 году, через четыре года после того, как Джозеф Капелли был обвинен в убийстве Натана Хейли и уволен из рядов вооруженных сил США.
Несмотря на то, что прошло четыре года после этих событий, химеры уже практически полностью оккупировали Землю. Люди методично истребляются, подвергаются мутации и кажется, что осталось уже совсем немного до того, чтобы Земля полностью оказалась в их власти. Капелли нашел безопасное укрытие для себя и своей семьи и уже практически разуверился в надежде на спасение. Климат Земли изменился и скоро станет совсем непригодна для жизни. Доктор Федор Маликов не собирается опускать руки и предлагает Капелли фантастический план борьбы с химерами. Теперь его путь лежит в опасное место, которое еще совсем недавно было городом Нью-Йорк.
Помимо эпической по своему масштабу одиночной кампании в игре Resistance 3 предусмотрен режим многопользовательской игры. Любой игрок по желанию может пройти одиночную кампанию в кооперативе, по сети или поучаствовать в многопользовательских схватках, количество игроков - до 16.
Серия игр Resistance является эксклюзивом и выходит только на PlayStation 3. В третьей части враги стали более опаснее и умнее, новые технологии позволяют химерам преодолевать любые неровности местности. В результате получилась достаточно динамичная и захватывающая история, где нельзя расслабляться - враг всегда готов напасть на вас, готовьтесь к бою!